Bone Res：关节告急的“地下密报”，骨关节炎早期警报竟藏在骨骼里！

当我们谈论骨关节炎，脑海里浮现的通常是磨损变薄的关节软骨和随之而来的疼痛僵硬。全球超过5亿人受此困扰，它已成为疼痛、致残和生活质量下降的主要原因；然而，一个令人无奈的现状是：当患者因疼痛就医，通过X光片确诊时，软骨损伤往往已相当严重，错失了早期干预的黄金窗口，因为软骨的退变在很大程度上是不可逆的。

科学家们一直怀疑，在软骨“塌方”之前，其下方的“地基”—软骨下骨，可能早已发出了分子层面的“求救信号”。日前，一篇发表在国际杂志Bone Research上题为“Tissue and extracellular matrix remodeling of the subchondral bone during osteoarthritis of knee joints as revealed by spatial mass spectrometry imaging”的研究报告中，来自巴克衰老研究所等机构的科学家们通过研究首次精准捕捉到了这些早期“密报”，研究人员发现，在骨关节炎进程中，软骨下骨的分子重塑发生得比我们想象中更早，甚至在软骨外观尚且完好的时候，骨骼内部已经上演了一场分子“巨变”，这就为我们打开了通过更微创方式实现早期诊断和病情监测的新大门。

传统的诊断方法依赖影像学观察结构改变，常常“只见树木，不见森林”，这项研究中，研究人员独辟蹊径地运用了空间质谱成像技术，为理解骨关节炎带来了革命性的视角，他们获取了晚期骨关节炎患者的胫骨平台样本，并与非骨关节炎的对照样本进行比较，还采用基质辅助激光解吸电离质谱成像技术，像绘制高精度“分子地图”一样，直接在骨与软骨组织中可视化定位了数百种蛋白质的空间分布，而不是将整个组织的信号混为一谈；在分析前，研究人员先用胶原酶III处理组织切片，以特异性靶向细胞外基质蛋白。

这幅“分子地图”带来了关键发现，研究人员能清晰地根据分子指纹区分软骨和骨骼；更重要的是，他们观察到，在受损软骨下方的软骨下骨区域，特定的胶原蛋白片段以及与组织硬化和重塑相关的翻译后修饰显著上调。最令人惊讶的是，在那些软骨在结构上看起来尚且完整的区域，下方的骨骼也检测到了相似的分子特征，这就表明，与疾病相关的骨骼变化，其开端远早于我们之前所认知的软骨完全丧失的时刻，也就是说，在关节的“地表”（软骨）尚未显山露水时，“地下”（骨骼）的“改建工程”可能已经悄然启动。

研究者Schilling教授指出，我们的目标是超越X光或核磁共振能看到的层面，去倾听组织在分子层面上告诉我们什么，引人注目的是，骨骼携带了非常清晰的疾病信号，甚至在软骨损伤尚不明显的区域也是如此，这就提示软骨下骨可以作为骨关节炎进展的早期指示器。该研究的另一大亮点在于，研究人员发现许多通过成像技术识别出的源自骨骼的蛋白质片段同样可以在关节滑液中被检测到，关节滑液是关节内的润滑液，通过微创穿刺即可获取。相比之下，一些传统的软骨相关标志物在骨关节炎关节液中反而减少。这突显了骨骼重塑（而非单纯的软骨分解）是一个更有前景的早期诊断生物标志物来源。

相关研究结果为开发基于体液的检测方法打开了大门，这些方法能反映关节深处的变化，如果研究人员能追踪骨骼特异性的分子变化，或许就能更早地识别出高风险患者并监测他们对治疗的反应。通过对骨关节炎患者病变的内侧胫骨平台与同一患者相对健康的侧半部分，以及与健康、年龄匹配的尸检膝关节进行比较，研究人员最终锁定了一份包含31种候选肽段的“告密者”名单，这些肽段来自细胞外基质蛋白，包括胶原蛋白α-1(I)、胶原蛋白α-1(III)，以及出人意料的胶原蛋白α-1(VI)和胶原蛋白α-3(VI)，其在病变组织中的丰度显著升高。

胫骨平台关节炎与空间蛋白质组成像研究

此外，在软骨完全丧失区域正下方的骨关节炎软骨下骨中，研究人员发现，高度特异性的含羟脯氨酸胶原肽段（主要来自I型胶原）占据主导地位，而在软骨完好的区域则没有。对另一组骨关节炎患者滑膜液的独立分析，通过液相色谱-串联质谱法也发现了胶原蛋白和细胞外基质蛋白的类似调节规律。这就证明，通过MALDI-MS发现的软骨下骨重塑标志物有可能作为生物流体样本中的生物标志物被检测到。

这项研究的意义远不止于寻找新的生物标志物，其从根本上强化了我们对骨关节炎是一种“全关节疾病”的认知，而非仅由软骨磨损驱动。在软骨下骨中发现的分子特征，指向了骨细胞、成骨细胞和破骨细胞等细胞活动的改变，这些改变可能通过力学和生化信号传导影响软骨的健康。这项工作的动机源于骨关节炎临床症状与其分子理解之间长期存在的鸿沟，当前的治疗大多集中于症状管理，关节置换术仍是晚期疾病的唯一确切解决方案；而通过识别骨骼中的早期分子事件，这项研究为开发靶向性干预措施奠定了基础，有望在不可逆损伤发生之前延缓或阻止骨关节炎的进展。

最后，研究者表示，这项研究展示了先进的空间蛋白质组学技术如何揭示人类关节内隐藏的疾病生物学，通过将注意力转向软骨下骨的分子景观，研究人员提供了审视骨关节炎的新视角，这一视角或许最终将引领科学家们走向更早的诊断、更好的监测及更有效、个性化的治疗。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Schurman, C.A., Bons, J., Woo, J.J. et al. Tissue and extracellular matrix remodeling of the subchondral bone during osteoarthritis of knee joints as revealed by spatial mass spectrometry imaging. Bone Res 14, 14 (2026). doi：10.1038/s41413-025-00495-0