Nature：为何有人用“减肥神药”效果佳、有人副作用大？大规模遗传学研究首次绘制GLP-1药物反应基因图谱

在美国，约 40% 的成年人被归类为患有肥胖症——这是一种慢性疾病，会增加患多种健康问题的风险，包括 2 型糖尿病（T2D）和心血管疾病。直到最近，针对肥胖患者的治疗策略效果有限，主要的减肥方法集中在生活方式干预上，包括饮食和运动。

GLP1 和胃抑制多肽（GIP）是两种主要的胃肠道激素（促胰岛素激素），它们在进食后由胃肠道分泌。这些促胰岛素激素能刺激胰腺β细胞增殖和胰岛素分泌，延缓胃排空，并通过中枢作用抑制食欲。近年来，强效的促胰岛素受体模拟物，包括司美格鲁肽（semaglutide ，一种 GLP1 受体激动剂）和替西帕肽（tirzepatide，一种同时作用于 GLP1 和 GIP 受体的激动剂），已广泛应用于肥胖患者或体重超重且有心血管风险因素的患者中。

司美格鲁肽和替西帕肽的临床疗效使得这些药物成为美国最常使用的药物之一，据估计，每八个人中就有一人使用过 GLP1 受体激动剂药物。胰高血糖素样肽 1（GLP1）受体激动剂（如司美格鲁肽和替西帕肽）的开发极大地改变了超重和肥胖的临床治疗方式。然而，体重减轻效果和副作用的发生率在个体间存在显著差异。

2026年4月8日，美国23andMe 研究机构Adam Auton团队在Nature 在线发表题为Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects的研究论文，为了探究这种差异的遗传基础，该研究对 27885 名接受 GLP1 受体激动剂治疗的患者进行了自我报告的体重减轻情况和治疗相关副作用的全基因组关联研究。

与 GLP1 药物疗效相关的遗传关联（图源自Nature ）

该研究发现 GLP1R 中存在一个错义变异，该变异与 GLP1 药物疗效的显著提高显著相关（P = 2.9 × 10−10），每拥有一个该效应等位基因拷贝，预计体重可减少 0.76 千克。此外，该研究还发现了 GLP1R 和 GIPR 的变异与 GLP1 药物相关恶心或呕吐之间的关联，其中 GIPR 的关联仅限于使用替西帕肽的患者。

将这些发现纳入 GLP1 药物反应的更广泛模型中，并证明了能够根据疗效和副作用风险对患者进行分层的能力。这些研究结果提供了直接的基因证据，表明药物作用靶点基因的差异会导致个体间对药物反应的差异，并为肥胖症治疗中的精准医疗方法奠定了基础。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10330-z